NMN与nad+百年发展史

如果要说谁是近几年抗衰老研究领域最火的icon，NAD+肯定是当仁不让。随手谷歌学术

一下就能发现，2020年以来NAD+在抗衰老领域的研究成果居然占到了抗衰老领域研究总成果的25%！也就是说每4篇讲到抗衰老研究的文章就有1篇是关于NAD+的。

关于NAD+抗衰老的研究不光是以数量取胜，质量也是杠杠的。以麻省理工大学Leonard Guarente教授、哈佛大学医学院David Sinclair教授等顶尖科学家为首的各大研究组在NAD+抗衰老方面的研究屡屡发表在《Nature》, 《Science》,《Cell》等top期刊上。

这NAD+究竟是何方神圣，能得到如此多科学大牛的青睐。深扒之下，会发现NAD+在生物学领域并不是什么新面孔，甚至已经是一位百岁高龄的“老网红”了。在一百多年前，当NAD+和它参与的功能被揭示的时候，就陆续诞生了3位诺贝尔奖获得者。而到了21世纪关于NAD+的研究热潮再次掀起，主要因为科学家发现了这位“老网红”身上有更多以前没被发现或者注意到的亮点，它的这些特点甚至可能帮助科学家解开人类长寿健康之谜。

  • 1906年，Arthur Harden和William John Young发现NAD。
  • 2013年，洛桑理工学院Johan Auwerx和麻省理工大学Leonard Guarente研究组共同发现NAD+依赖性SIR 2.1延长蠕虫寿命
  • 2013年，华盛顿大学医学院Shin Ichiro Imai的研究组发现NAD+依赖型SIRT1在大脑中过表达时显著延长雄性和雌性小鼠的寿命
  • 2013年，哈佛大学医学院David Sinclair团队发现，对22月龄（相当于人类60岁）的小鼠使用NMN一周后，小鼠在线粒体稳态、肌肉健康等关键指标上恢复到6月龄小鼠（相当于人类20岁）相似状态
  • 2016年，David Sinclair通过小鼠实验以及灵长类动物和人体实验说明，NAD+和sirtuin激活剂具有显着的预防疾病甚至逆转衰老的能力
  • 2017年，哈佛大学医学院David Sinclair团队发现NAD+含量降低导致衰老的机理在于NAD+含量降低直接引起DNA修复能力受阻。通过对老鼠使用NMN恢复NAD+水平，恢复了老龄老鼠的DNA修复酶活性。并且，使用NMN能降低电离辐射带来的DNA损伤。基于此研究发现，美国宇航局（NASA）希望将NMN用于保护宇航员免受宇宙辐射带来的身体损伤
  • 2018年， 哈佛大学医学院David Sinclair团队通过给老龄老鼠（18月龄）喂食NMN 2个月，促进毛细血管密度增加，血流量增加和运动耐力增加，逆转了老龄老鼠的血管老化，服用NMN的老龄动物的耐力比未服用NMN的对照组高出60%以上。

可以看到，经过一代代科学家不懈的努力，NAD+的神秘面纱被层层掀开，它带给人们的惊喜也越来越多。特别是科学家发现随着衰老，人体内的NAD+水平逐渐下降，从而导致依赖NAD+的酶的活性下降，尤其是以分解NAD+作为信号反应的脱酰/乙酰酶家族sirtuins，俗称长寿蛋白家族。已经发现在一些群体中，长寿蛋白的表达水平与长寿和更低的患癌率正相关。这似乎在冥冥之中为科学家解密人类长寿提供了指引。长寿蛋白家族包含sirtuin 1-7 （SIRT 1-7），在全身都有分布，且通过多种不同信号通路影响人体健康的方方面面。但所有sirtuin的激活都依赖NAD+的含量，坏消息是当NAD+含量不足时，sirtuin活性也降低，因此通过sirtuin通路控制的人体的正常生理过程会受影响。好消息是科学家已经发现通过NAD+促进剂可以激活这些sirtuin的通路，从而为人体健康带来潜在的广泛而有益的作用。

那如何提高体内NAD+含量呢？按照我们常说的缺什么就补什么是行不通的。NAD+不能直接细胞吸收利用。为什么这么说呢，因为一方面是像NAD+这样大小的分子要想穿透细胞膜，一般需要细胞膜上特定蛋白或者通道的协助，而科学家目前为止还没有发现能直接转运NAD+跨越细胞膜的转运蛋白。另一方面是一些胞外酶如ADP-核糖环化酶CD38、ADP-核糖基转移酶ART，它们可以直接在细胞外分解NAD+，导致NAD+不能完整地通过细胞膜。

目前最有效的NAD+促进剂是NAD+的前体NMN（烟酰胺单核苷酸），NMN首先通过slc12a8蛋白转运进入细胞，然后经过NAD+的补救合成途径，NMN经过一步反应即转化为NAD+。并且小鼠实验证明，在口服NMN之后血液中NMN浓度在10分钟内快速提升，并在30分钟内逐渐提升体内的NAD+水平。

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